En aproximadamente el 30% de los casos de FTLD, varios miembros de una familia se ven afectados. Estos casos de FTLD familiar (f-fTLD) suelen deberse a cambios en el código genético denominados mutaciones, que se asocian con un riesgo muy alto (más del 90%) de desarrollar esta enfermedad durante la vida de una persona. Las mutaciones en los genes que causan el f-fTLD siguen un patrón hereditario autosómico dominante; cada hijo de una persona con una mutación corre un riesgo del 50% de heredar la mutación. Ocasionalmente, se encuentra una mutación en una persona cuyos antecedentes familiares no revelan que otras personas tengan la enfermedad de FTLD. En esos casos, es posible que la mutación se haya producido por primera vez en esa persona. Es más probable que no se conozcan bien los antecedentes familiares o que la familia sea pequeña y que otros miembros de la familia portadores de la mutación hayan fallecido por otra causa antes de que presentaran síntomas de la FTLD. (Fuente: ALLFTD)

El gen MAPT codifica la «proteína tau asociada a los microtúbulos», que se expresa en las neuronas del cerebro. Mutaciones en el MAPEAR El gen puede ejercer varios efectos diferentes sobre el funcionamiento de este proceso. Estas diferencias de función pueden ser propias de cada mutación específica, pero todas dan como resultado la formación de inclusiones de tau agregadas, también conocidas como ovillos, que según la teoría provocan la pérdida neuronal y la atrofia cerebral.

La mutación genética MAPT se hereda de manera autosómica dominante, lo que significa que cualquier hijo de uno de los padres con la mutación tiene una probabilidad del 50/50 (o 1 en 2) de heredar la mutación. En todos los demás grupos genéticos de la FTD, el inicio y la duración de la enfermedad por el mapt siguen muy de cerca la edad de los padres y la edad media de la familia, lo que significa que los antecedentes se repetirán. Si tus padres comenzaron a tener síntomas alrededor de los 55 años, es muy probable que, como portador, los comiences a tener una edad similar a la de tus padres.‍

La prevalencia del MAPT-FTD no está clara. Un estudio epidemiológico reciente realizado en el Reino Unido sugiere que la prevalencia de todas las FTD es de 11:100 000 [Coyle-Gilchrist et al 2016]. Según la experiencia de los autores, la FTD genética representa aproximadamente el 30% de todas las FTD; por lo tanto, se estima que la prevalencia de la FTD genética es de 3,3:100.000. Sin embargo, a pocos pacientes se les diagnostica con precisión o se les hacen pruebas para detectar las mutaciones de la FTD para confirmar el diagnóstico, lo que probablemente redunde en un recuento insuficiente de la prevalencia estadística. Según un amplio estudio retrospectivo reciente sobre la FTD genética [Moore y otros 2020], la FTD con MAPT-FTD representa aproximadamente el 25% de la FTD genética, lo que arroja una prevalencia estimada de esta enfermedad de 0, 8:100.000. Según estas cifras, con una población mundial de 8 000 millones de personas, cabe suponer que habrá 64 000 personas en todo el mundo afectadas por la FTD con mapt. En la actualidad, solo 584 individuos del MAPT han sido identificados en los estudios longitudinales mundiales sobre la FTD realizados en el marco de la Iniciativa para la Prevención de la FTD (FPI), lo que probablemente constituya una grave subrepresentación de la población que sufre esta enfermedad, debido a las limitaciones del acceso y la participación mundiales en esta investigación.

Las mutaciones del MAPT causan la enfermedad de manera dependiente de la edad, lo que significa que la enfermedad se presenta con mayor frecuencia cuando aumenta la edad; los casos se diagnostican en la edad adulta, con mayor frecuencia se diagnostican a principios de la mediana edad o incluso en la vejez en algunos casos. Un amplio estudio sobre MAPEAR Los casos de FTD llegaron a una edad promedio de diagnóstico para un portador de 49,5 años. El diagnóstico sigue un patrón en forma de campana: aproximadamente la mitad de los casos se diagnostican aproximadamente entre los 40 y los 55 años, y un número menor de casos se diagnostican antes (rara vez son tan jóvenes como a los 20 años) y más tarde (se ha diagnosticado a portadores mayores de 70 años). Las variaciones específicas pueden hacer que las predicciones sobre la edad de aparición sean más discretas. Es importante tener en cuenta que la edad promedio de diagnóstico está compuesta por las personas a las que se les diagnostica la enfermedad. No incluye a las personas a las que no se les diagnostica a lo largo de su vida. Como la enfermedad se manifiesta según la edad, hay muchos más portadores asintomáticos en un momento dado que hay muchos más portadores con un diagnóstico activo.‍

Un biomarcador es un término que se refiere a las mediciones biológicas que proporcionan información sobre el curso de una enfermedad. En algunos casos, los biomarcadores pueden indicar la actividad de la enfermedad antes de que se presenten síntomas graves. En la enfermedad de Alzheimer, la proteína tau forma ovillos neurofibrilares que contribuyen al deterioro cognitivo. En la demencia frontotemporal (FTD), la patología de la proteína tau puede estar relacionada con las isoformas de la proteína tau 3R o 4R, lo que da lugar a distintos subtipos. Las isoformas específicas de la tau y su distribución en el cerebro contribuyen a las diferencias clínicas entre la enfermedad de Alzheimer y la FTD. Algunos biomarcadores prometedores en MAPEAR son:
- Resonancia magnética cerebral (resonancia magnética del cerebro): los estudios han demostrado repetidamente que MAPEAR los portadores tienen un volumen cerebral estimado inferior en la IRM que sus hermanos no afectados ya en la edad adulta y hasta 15 años antes del diagnóstico, con una tasa de cambio acelerada 2 años antes del diagnóstico. Las máquinas de resonancia magnética están disponibles en la mayoría de los principales centros médicos, pero cuando se utilizan para la atención clínica, el acceso a ellas suele suponer un coste elevado para los pacientes y estos datos solo se han evaluado en un entorno de investigación.
- Tau Pet: Los estudios han demostrado que los agentes aglutinantes que utilizan para realizar una tomografía por emisión de positrones sensibles a la proteína Tau no han demostrado ser útiles en la FTD, a diferencia de su éxito en la enfermedad de Alzheimer, pero se trata de un área de investigación prometedora.
- Sangre: actualmente, no se ha establecido ningún biomarcador sanguíneo basado en la isoforma tau 4R para detectar la neurodegeneración o los ovillos de tau que se producen en la FTD u otras tauopatías 4R. En la enfermedad de Alzheimer, padecen una isoforma 3R que provoca la fosforilación de la tau. Por lo tanto, los biomarcadores p-tau utilizados en la enfermedad de Alzheimer no detectarían los ovillos de tau 4R en la FTD. Esta es un área de estudio de gran interés para seguir desarrollándola a fin de permitir un diagnóstico eficiente y preciso de la enfermedad.
- LCR: Al igual que en la sangre, no se ha establecido un biomarcador de isoforma tau 4R en el LCR. Los niveles totales de proteína tau (t-tau) en el líquido cefalorraquídeo se pueden medir y, por lo general, se reducen en los pacientes con FTD.

Actualmente no hay ensayos de intervención, farmacoterapia o terapia génica disponibles para los pacientes con MAPT, independientemente del estado de los síntomas. Cualquier tipo de intervención que reciban los pacientes es para controlar los síntomas. Sin embargo, dado que la proteína principal que causa los ovillos en las neuronas es la tau, la buena noticia es que actualmente se están probando fármacos para tratar los ovillos de tau que se producen en la enfermedad de Alzheimer. Estos fármacos son potencialmente prometedores para las familias de las MAPT, a la espera de que tengan éxito en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. IONIS-MAPT Rx es el ensayo intervencionista actual que podría resultar prometedor. Es fundamental que las familias del MAPT participen en cualquier ensayo prometedor, mientras nosotros nos organizamos para crear el nuestro propio mediante iniciativas de recaudación de fondos y promoción. A continuación se muestran algunos que vale la pena ver y/o en los que vale la pena participar.

Resonancia magnética cerebral (resonancia magnética del cerebro): los estudios han demostrado repetidamente que MAPEAR los portadores tienen un volumen cerebral estimado inferior en la IRM que sus hermanos no afectados ya en la edad adulta y hasta 15 años antes del diagnóstico, con una tasa de cambio acelerada 2 años antes del diagnóstico. Las máquinas de resonancia magnética están disponibles en la mayoría de los principales centros médicos, pero cuando se utilizan para la atención clínica, el acceso a ellas suele suponer un coste elevado para los pacientes y estos datos solo se han evaluado en un entorno de investigación.‍

Tau Pet: Los estudios han demostrado que los agentes aglutinantes que utilizan para realizar una tomografía por emisión de positrones sensibles a la proteína Tau no han demostrado ser útiles en la FTD, a diferencia de su éxito en la enfermedad de Alzheimer, pero esta es un área de investigación prometedora. ‍

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