Dans environ 30 % des cas de FTLD, plusieurs membres de la famille sont touchés. Ces cas de FTLD familial (f-FTLD) sont généralement causés par des modifications du code génétique appelées mutations, qui sont associées à un risque très élevé (plus de 90 %) de développer un FTLD au cours de la vie d'une personne. Les mutations des gènes responsables de la f-FTLD suivent un mode de transmission autosomique dominant ; chaque enfant d'une personne porteuse d'une mutation court un risque de 50 % d'hériter de la mutation. Parfois, une mutation peut être découverte chez une personne dont les antécédents familiaux ne révèlent pas d'autres personnes atteintes du FTLD. Dans de tels cas, il est possible que la mutation se soit produite pour la première fois chez cet individu. Il est plus probable que les antécédents familiaux ne soient pas bien connus ou que la famille soit petite et que d'autres membres de la famille porteurs de la mutation soient décédés d'une autre cause avant de présenter les symptômes du FTLD. (Source : ALLFTD)

Le gène MAPT code pour la « protéine tau associée aux microtubules » qui est exprimée dans les neurones du cerveau. Mutations dans le MAPT Un gène peut exercer plusieurs effets différents sur le fonctionnement de ce processus. Ces différences fonctionnelles peuvent être propres à chaque mutation spécifique, mais elles entraînent toutes la formation d'inclusions de tau agrégées, également appelées enchevêtrements, qui sont supposées entraîner une perte neuronale et une atrophie cérébrale.

La mutation génétique MAPT est héritée de manière autosomique dominante, ce qui signifie que tout enfant d'un parent porteur de la mutation a 50/50 (soit 1 chance sur 2) d'hériter de la mutation. Dans tous les autres groupes génétiques de DFT, l'apparition de la MAPT et la durée de la maladie suivent de près l'âge des parents et la moyenne de la famille, ce qui signifie que l'histoire se répétera. Si vos parents ont commencé à présenter des symptômes vers l'âge de 55 ans environ, il est fort probable qu'en tant que porteur, vous présentiez les symptômes à un âge similaire à celui de votre parent.‍

La prévalence du MAPT-FTD n'est pas claire. Une étude épidémiologique récente au Royaume-Uni suggère que la prévalence de toutes les DFT est de 11 pour 100 000 [Coyle-Gilchrist et al 2016]. D'après l'expérience des auteurs, la DFT génétique représente environ 30 % de toutes les DFT ; la prévalence de la DFT génétique est donc estimée à 3,3 pour 100 000. Cependant, peu de patients sont diagnostiqués avec précision ou testés pour les mutations de la FTD afin de confirmer le diagnostic, ce qui entraîne probablement un sous-dénombrement de la prévalence statistique. Sur la base de la récente vaste étude rétrospective sur la DFT génétique [Moore et al. 2020], le MAPT-FTD représente environ 25 % de la DFT génétique, ce qui donne une prévalence estimée de la DFT MAPT-FTD de 0,8:100 000. Sur la base de ces chiffres, avec une population mondiale de 8 milliards d'habitants, on peut supposer que 64 000 personnes seraient touchées par le MAPT FTD dans le monde. Actuellement, seules 584 personnes MAPT ont été identifiées par les études longitudinales mondiales sur la DFT menées dans le cadre de la FTD Prevention Initiative (FPI), ce qui représente probablement une grave sous-représentation de la population de la DFT MAPT, en raison de l'accès et de la participation limités à cette recherche au niveau mondial.

Les mutations du MAPT provoquent la maladie en fonction de l'âge, ce qui signifie que la maladie survient plus souvent lorsque l'âge augmente ; les cas sont diagnostiqués à l'âge adulte, le plus souvent au début de l'âge mûr ou même à un âge avancé dans certains cas. Une vaste étude sur MAPT Les cas de DFT sont arrivés à l'âge moyen du diagnostic pour un porteur de 49,5 ans. Il montre un schéma de diagnostic en cloche : environ la moitié des cas sont diagnostiqués entre 40 et 55 ans environ, avec un nombre moindre de cas diagnostiqués plus tôt (rarement aussi tôt que dans les années 20) et plus tard (des porteurs de plus de 70 ans ont été diagnostiqués). Des variations spécifiques peuvent avoir des prédictions plus discrètes quant à l'âge d'apparition. Il est important de noter que l'âge moyen du diagnostic est composé des personnes diagnostiquées avec la maladie. Il ne prend pas en compte les personnes qui n'ont pas reçu de diagnostic au cours de leur vie. Comme la maladie se manifeste en fonction de l'âge, il y a beaucoup plus de porteurs asymptomatiques à un moment donné que de porteurs ayant un diagnostic actif.‍

Un biomarqueur est un terme faisant référence à des mesures biologiques qui fournissent des informations sur l'évolution d'une maladie. Dans certains cas, les biomarqueurs peuvent être en mesure de signaler l'activité de la maladie avant l'apparition de symptômes graves. Dans la maladie d'Alzheimer, la protéine tau forme des enchevêtrements neurofibrillaires, contribuant au déclin cognitif. Dans la démence frontotemporale (DFT), la pathologie tau peut impliquer des isoformes tau 3R ou 4R, conduisant à des sous-types distincts. Les isoformes tau spécifiques et leur distribution dans le cerveau contribuent aux différences cliniques entre la maladie d'Alzheimer et la FTD. Quelques biomarqueurs prometteurs dans MAPT sont :
- IRM cérébrale (imagerie par résonance magnétique du cerveau) : des études ont montré à plusieurs reprises que MAPT les porteurs ont un volume cérébral estimé à l'IRM inférieur à celui de leurs frères et sœurs non atteints dès l'âge adulte et jusqu'à 15 ans avant le diagnostic, avec un taux de variation accéléré 2 ans avant le diagnostic. Les appareils d'IRM sont disponibles dans la plupart des grands centres médicaux, mais lorsqu'ils sont utilisés pour les soins cliniques, ils sont généralement coûteux pour les patients et ces données n'ont été évaluées que dans le cadre de la recherche.
- Tau Pet : des études ont montré que les agents de liaison dont ils ont besoin pour effectuer une tomographie TEP sensible au Tau ne se sont pas révélés utiles pour la DFT, contrairement à leur efficacité dans la maladie d'Alzheimer, mais il s'agit d'un domaine de recherche prometteur.
- Sang : à l'heure actuelle, aucun biomarqueur sanguin basé sur l'isoforme 4R tau n'a été établi pour détecter la neurodégénérescence ou les enchevêtrements de tau survenant lors de la DFT ou d'autres tauopathies 4R. Dans la maladie d'Alzheimer, ils sont atteints d'une isoforme 3R responsable de la phosphorylation du tau. Par conséquent, les biomarqueurs p-tau utilisés dans la maladie d'Alzheimer ne détecteraient pas les enchevêtrements 4R tau dans la DFT. Il s'agit d'un domaine d'étude très intéressant qui permettrait de le développer davantage afin de permettre un diagnostic efficace et précis de la maladie.
- LCR : Comme dans le sang, aucun biomarqueur de l'isoforme 4R tau n'a été établi dans le LCR. Les taux totaux de protéine tau (T-tau) dans le LCR peuvent être mesurés et sont généralement réduits chez les patients atteints de DFT.

À l'heure actuelle, aucun essai interventionnel, médicamenteux ou de thérapie génique n'est disponible pour les patients atteints de MAPT, quel que soit l'état des symptômes. Tout type d'intervention que reçoivent les patients est destiné à la gestion des symptômes. Cependant, étant donné que la principale protéine responsable des enchevêtrements dans les neurones est la protéine Tau, la bonne nouvelle est que des médicaments sont actuellement à l'essai pour les enchevêtrements de Tau associés à la maladie d'Alzheimer. Ceux-ci sont potentiellement prometteurs pour les familles MAPT, en attendant leur succès dans la lutte contre la maladie d'Alzheimer. IONIS- MAPT Rx est l'essai interventionnel actuel qui pourrait s'avérer prometteur. Il est essentiel que les familles MAPT participent à tout essai prometteur, pendant que nous nous organisons pour créer le nôtre grâce à des collectes de fonds et à des efforts de plaidoyer. En voici quelques-unes qui méritent d'être regardées et/ou auxquelles il vaut la peine de participer.

IRM cérébrale (imagerie par résonance magnétique du cerveau) : des études ont montré à plusieurs reprises que MAPT les porteurs ont un volume cérébral estimé à l'IRM inférieur à celui de leurs frères et sœurs non atteints dès l'âge adulte et jusqu'à 15 ans avant le diagnostic, avec un taux de variation accéléré 2 ans avant le diagnostic. Les appareils d'IRM sont disponibles dans la plupart des grands centres médicaux, mais lorsqu'ils sont utilisés pour les soins cliniques, ils sont généralement coûteux pour les patients et ces données n'ont été évaluées que dans le cadre de la recherche.‍

Tau Pet : Des études ont montré que les agents de liaison dont ils ont besoin pour effectuer une tomographie TEP sensible au Tau ne se sont pas révélés utiles pour la DFT, alors que leur efficacité dans la maladie d'Alzheimer n'a pas été prouvée, mais il s'agit d'un domaine de recherche prometteur. ‍

Visitez ALLFTD pour un glossaire des principaux termes médicaux liée à la démence frontotemporale (DFT). ‍